Джон Шарп (John Sharp) – известный специалист в области производства лекарственных средств, один из разработчиков первых правил GMP и издатель правил GMP Великобритании (Orange Guides) 1977 и 1983 гг., в настоящее время главный редактор «European Journal of Parenteral & Pharmaceutical Sciences». Статья носит острый полемический характер и бьет прямо в цель: многие нормативные документы на западе недоработаны и противоречивы, а некоторые из них абсолютно неприемлемы для практики. Это относится именно к основополагающим документом на английском языке. Наши «переводчики» и «специалисты», не зная этого и не понимая сути дела, вносят свой смысл, свое понимание в неясный текст, еще более запутывая вопрос. Мы давно видели, что дело именно так обстоит. Эта статья – красноречивое тому подтверждение.
В идеальном мире основой промышленного производства лекарственных средств могли бы быть только достижения науки и нормы этики. К сожалению, наш мир очень далек от идеала. Ему нужна эффективная система контроля и надзора. Нет никаких сомнений в том, что такая система жизненно необходима. Это понимает любой, кто был свидетелем ужасающей некомпетентности и царства BMP – Bad Manufacturing Practice (Плохой производственной практики) на большинстве предприятий до середины 1970-х гг., до введения в действие системы контроля производства. Я имею в виду, конечно, положение в Британии и в Европе в целом.
Может показаться странным, но в США, несмотря на наличие установленных законом и относительно давно действующих требований GMP и внушающую страх репутацию FDA, положение в 70–80-х гг. было не лучше.
Несомненно, что контроль и надзор за производством лекарственных средств был и остается крайне необходимым. К счастью в Европе, в значительной степени благодаря усилиям инспекций ведущих стран, положение с того времени существенно улучшилось. Но здесь, как и в других сходных сферах человеческой деятельности возник вопрос: а кто будет контролировать контролеров?
Со временем в надзорных органах появилась и стала усиливаться тенденция довлеть над умами тех, кого они контролируют. Возросло число правил, указаний и руководств. К сожалению, многие из этих документов скорее показывают стремление авторов к самовыражению и упорное желание безоглядно следовать курсу FDA/ICH (чтобы все было «как у людей»), чем заботу «о безопасности, здоровье и благополучии пациентов».
Все больше усиливается ужасающая неспособность авторов точно сказать, что должны делать и чего не должны делать те, кто обязан выполнять требования документов. Это проявилось и в ряде изменений и дополнений к правилам GMP EC. К последним изменениям относятся:
- Очередной вариант приложения 1, которое постоянно пересматривается и успело заслужить сомнительную репутацию (последняя редакция принята в Брюсселе 14 февраля 2008 г., ввод в действие 1 марта 2009 г.);
- Пересмотр главы 1 «Обеспечение качества» с включением требований к анализу рисков для качества продукции (Брюссель, 14 февраля 2008 г., ввод в действие с 1 июня 2008 г.);
- Новое приложение 20 «Анализ рисков для качества», Брюссель, 14 февраля 2008 г., ввод в действие с 1 марта 2009 г.
Приложение 1 к правилам GMP EС
В первоначальной редакции приложения 1 к правилам GMP EС (Eudralex, Vol. 4, 1989) было не итак уж много неправильного. Она была основана на соответствующем разделе правил GMP Соединенного Королевства (Великобритании и Северной Ирландии – прим. пер.), ч. 2, разд. 9 UK Guide to Good Manufacturing Practice, 1983. С тех пор оно столько раз пересматривалось, что можно сбиться со счета, причем только в редких случаях происходили улучшения в сторону ясности изложения.
В качестве цели последнего пересмотра указано «выравнивание таблицы классификации чистых помещений в соответствии со стандартами ИСО» и «включение требований к имитации наполнения средами, контроля микробных загрязнений и закатки (обжиму) колпачков флаконов после лиофильного высушивания».
Сухим остатком «выравнивания» явилось некоторое увеличение предельно допустимой концентрации частиц в воздухе зон с разными классами чистоты.
В отношении имитации средами «media simulations» (я полагаю, что речь идет об имитации процесса, а не сред), единственно заметное глазу изменение сводится к более подробным, но не жестким критериям приемлемости для наполненных единиц в различных случаях. Странно читать, но в этом документе сказано, что когда критерии оказываются превышенными, то требуется лишь провести исследование и/или «ревалидацию». Не сказано, что процесс не удовлетворяет требованиям.
Число топорных и неточных формулировок по сравнению с предыдущими изданиями не уменьшилось. В п. 112 сказано, что «выделение волокон фильтром должно быть минимальным». Почему бы не написать ясно, что «фильтры не должен выделять частиц»? Это требование повторяется в п. 115 «фильтр не должен влиять на продукт, вызывая выделения из продукта или внося посторонние включения в продукт».
Кто на этом свете может понять, что означает п. 76 «Where appropriate, measures should be taken to minimize particulate contamination of the end product»?* И опять это слово «appropriate» (там, где требуется, соответственно)!
Другая упорно насаждаемая бессмыслица приведена в таблице 1 «Примеры операций для продукции, подлежащей финишной стерилизации»: «Filling of products, when unusually at risk» (наполнение продуктом, когда он состояние риска необычно).
Что это такое «when unusually at risk» и что эта фраза означает вообще?*** Дословный перевод звучит следующим образом: «где требуется, следует принять меры для сведения к минимуму загрязнения готового продукта частицами». Эта фраза содержит двусмысленность: что означает «где требуется» и кто это определяет? Наша формулировка в ГОСТ Р 52249 «Следует принимать меры по предотвращению загрязнения готового продукта частицами» точно отражает смысл GMP.
** После долгих раздумий и консультаций с зарубежными коллегами нами предложен следующий перевод: «Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения». Эта фраза не вписывается в буквальный перевод, но соответствует реальному ее пониманию в Европе.
Глава 1. Обеспечение качества
Эта глава и без того перегружена многословным, неточным и неясным разделом 1.4 по анализу качества продукции. Теперь в нее добавлены два новых пункта 1.5 и 1.6 по анализу рисков.
Пункт 1.5 определяет анализ рисков (Quality Risk Management) как «систематизированный процесс …», который «…может выполняться как в перспективном, так и в ретроспективном плане». Пункт 1.6 указывает, что «должна обеспечивать» система анализа рисков. В заключении этого пункта дается сбивающая с толку ссылка на новое приложение 20.
Приложение 20
В вводной части к этому приложению сказано, что оно «не направлено на установление новых нормативных ожиданий, но скорее дает перечень методов и инструментов анализа риска». Как это понимать? Предприятие-изготовитель должно внедрять «Систему анализа рисков» или нет? Независимо от того, что думают авторы этого документа (или им кажется, что они думают), на производителей могут обрушиться заключения наиболее рьяных инспекторов типа «применять HAZOP, когда НАССР является подходящим методом», «неудача в применении PHA до проведения FMEA», «неадекватность построения дерева отказов» и т. д. И, конечно, нас ожидает взрыв семинаров, курсов и практикумов по требованиям проведения анализа рисков.
В чем же суть приложения 20? Оно содержит 25 стр. машинописного текста, в т. ч. страницу со ссылками и два приложения. Да, это приложение с двумя приложениями! Оно представляет собой руководство ICH Q9, «которое полностью включено в правила GMP в качестве Приложения 20». Во введении к этому тексту сказано: «Использование формальных методов анализа рисков (общепринятых методов и/или инструкций предприятия) не всегда целесообразно и необходимо. Допускается использование неформальных подходов на основе эмпирических методов или внутренних инструкций».
Есть кто-нибудь на свете, кто может объяснить, что все это означает? В чем различие между формальными и неформальными процессами? Можно ли распознать «эмпирический метод»? И не являются ли инструкции предприятия (SOP) по самой своей природе «внутренними инструкциями»?
Основное содержание приложения, после введения, сводится, преимущественно, к жужжанию сокращениями типа FMEA, FMECA, FTA, HACCP, PHA и словосочетаний в роде «ранжирование и фильтрование рисков» и «вспомогательные статистические методы».
Если говорить о реальной ценности и пригодности для дела этого приложения к правилам GMP ЕС, то я могу лишь вспомнить свою последнюю передовую статью, где я обратил внимание на древний принцип, известный как лезвие Оккама. Суть этого принципа состоит в том, что бессмысленно тратить много усилий там, где можно обойтись малыми средствами. Я говорил, что это очень сомнительное занятие, когда для решения детски простой задачи строятся концепции, применяются сложные методы и обобщенные подходы, и все только для того, чтобы получить тот же самый результат.
Мы ежедневно оцениваем риски и принимаем решения, нужно ли совершить тот или иной поступок. В этом нет ничего неверного. Мы делаем это постоянно.
Весь этот жаргон и тарабарщина, самодовольная бессмыслица, полученная из вторых, если не сказать третьих рук, – не более чем слепое и болезненное щегольство, которое абсолютно не нужно.
А нет ли во всем этом какого-то крупного заблуждения? А не могут ли все эти разговоры о рисках быть понятыми чьим-то умом так, что риск допустим, если в основе его лежит анализ, менеджмент и пр.?
Для производства лекарственных средств, когда ставкой является здоровье и жизнь человека, не пора ли громко и ясно заявить: «НИКАКОЙ риск не допустим!»
Перевод – А.Е. Федотов
Комментарий переводчика
Это – не единственные примеры бессмыслицы, содержащейся в GMP EC и других нормативных документах. На них мало кто обращает внимание в Европе, что, кстати, свидетельствует об уровне осознанности пользования правилами GMP как производителями, так и инспекторами.
Переводчики этих бессмысленных фраз, в том числе и на русский язык, не осмеливаются предположить, что «король то голый», что сам оригинал следует править и править. Они видят в этой бестолковщине некие скрытые мысли, пытаются их угадать, порой с ученым видом, привносят свое, не имеющее отношение к подлиннику понимание и вконец запутывают дело. Все это сильно напоминает средневековые схоластические споры о том, сколько чертей может поместиться на кончике иголки.
Я бы не писал так резко, если бы не был уверен в том, что прав. А моя правота основывается на свидетельствах Джона Шарпа (John Sharp) – издателя первых правил GMP, принимавшего самое активное участие в их подготовке. Они, отцы-основатели и не думали, во что превратится их простая и понятная затея дать правила работы для отрасли. Сама фамилия Джона Шарпа (sharp по-английски – острый, резкий) отражает его характер, ясный ум и способность четко формулировать мысль.
Есть хорошая поговорка: «Когда нечего сказать, много говорят». Это в полной мере относится к изданиям тира ИСО 9000 и деятельности некоторых консалтинговых организаций и псевдоспециалистов, активно предлагающих свои услуги по GMP и «управлению качеством».
Производителю лекарственных средств, занимающемуся практическим делом, бывает трудно разобраться во всем этом хороводе вокруг GMP.
Чтобы не попасть впросак, не пойти по ложному пути, потеряв время и средства, есть только один путь: выработать собственную точку зрения, критически относится ко всему, не брать ничего на веру и ни в коем случае не думать, что за ворохом непонятных и «ученых» фраз обязательно стоит что-то стоящее. Нужно предложить консультанту показать на примере, как применить то, что он говорит, спросить, почему он так считает. Нельзя бездумно копировать кого-то. Нельзя превращать осмысленную работу по GMP в винегрет из соцсоревнований, встречных планов и мероприятий НОТ, не вызывающих ничего, кроме форма лизма и равнодушия.
Приложение 20 – пример безответственного отношения разработчиков и тех, кто принимал это приложение, к своему делу. Нам, правда, это близко по духу. Взять хотя бы одиозный закон «О техническом регулировании», написанный лицами неземной цивилизации.
В одном из докладов в Англии была представлена фотография (см. ниже), на которой показано, во что на практике превращаются хорошие идеи в области качества, если слепо и бездумно следовать безграмотно составленным схемам работы. Они превращаются в кучу, в кучу документов, которые никто и никогда не читает и которые наносят вред, поскольку подменяют дело фикцией, никому не нужными бумажками.
Наши западные коллеги это понимают. Но и там усилия в сторону оздоровления нормативных документов дают результат не сразу. Как воздух нужны ясные и конструктивные идеи, четкие и понятные документы, которые служили бы руководством к действию. Не случайно в международной среде профессионалов проявился живой интерес к нашей разработке – стандарту на чистоту воздуха в больницах ГОСТ Р 52537, получившему престижную премию в Великобритании.
Нам нужно активно участвовать в работе международных организаций – PIC/S и ICH. Нам есть с чем туда прийти.