Изложенный ниже материал представляет собой отредактированную расшифровку доклада, представленного на Ежегодной Конференции Научного Фармацевтического общества 16-го октября 2008. Чтобы сохранить особенности авторской манеры изложения, большая часть его персонального стиля была оставлена без изменений.
Основные положения
Правила производства лекарственных средств – Good Manufacturing Practice – являются частью Системы Обеспечения Качества, имеющей целью гарантировать, что продукты последовательно производятся так, что их качество соответствует их назначению… (UK «Orange Guide», 1983, p. 10)
Это означает, что они должны дать пациенту полную уверенность в том, что они обеспечат желаемый эффект и не принесут ему или ей вреда из-за ошибок в производстве.
Целью GMP… является обеспечение качества продукта и, в конечном счете, здоровье, благополучие и защита пациента (UK «Orange Guide», 1983, Introduction)
(В моем первоначальном проекте настоящего Введения вслед за этими словами были следующие:
Помимо этого еще что-то является не относящимся к делу нонсенсом.
Однако, перед передачей в печать эти последние слова были вычеркнуты вышестоящим должностным лицом, что достойно сожаления).
Некоторые исторические сведения
Впервые я попал на фармацевтическое предприятие в качестве служащего полной занятости с первого рабочего дня 27 декабря 1951 года. Это предприятие являлось британской ветвью ведущей в мире многонациональной фирмы, опирающейся на передовые научные разработки. Здание постройки конца 19 века представляло собой большой длинный многоэтажный корпус. Значительная часть огромной площади первого этажа была занята под оборудование (стальные фильтры высотой около 4 м и различные машины для резки, дробления и измельчения) для экстракции активных компонентов из различных растительных материалов (листьев, коры, корней, и т.д.). Кроме того, прямо напротив двора было специально построено и оборудовано новое здание, предназначенное исключительно для полного цикла синтетического производства субстанции антибиотика, которое изначально было изолировано от земли.
В этих двух контрастирующих еще в то время подходах к организации фармацевтического производства можно было хорошо видеть некий микрокосм большой, если не сказать сейсмической, трансформации медицины и терапии, которая известна под названием химиотерапевтической революции.
Честь начала этой революции обычно отдается немецкому химику и микробиологу Паулю Эрлиху (1854 – 1915). В 1910 году он синтезировал арсфенамин (сальварсан), органическое соединение, содержащее мышьяк, и продемонстрировал его антибактериальную активность, особенно в лечении сифилиса при инъекционном введении пациенту.
С позиций современных требований регулирующих органов должны возникнуть значительные сомнения в эффективности и безопасности опытов Эрлиха. Несмотря на это, лечение имело исключительный успех, и вариант оригинального компаунда Эрлиха («Неосальварсан») все еще использовался для лечения сифилиса примерно до 1945 года, когда он был замещен пенициллином.
Эффект химиотерапевтической революции в лечении болезней и других недугов и, следовательно, здоровья людей и их благополучия был конечно неизмерим. Тем не менее, для целей нашего доклада заслуживающий внимания аспект заключается в том, что эта революция ведет прямо и, в конечном счете, к необходимости законодательного регулирования производства лекарственных препаратов и, следовательно, к законам, руководствам и правилам GMP.
До революции большинство применявшихся лекарственных препаратов, если они не приносили большой пользы, то не приносили и большого вреда. Конечно, были некоторые очевидные исключения, но в целом это так.
В отличие от этого новые лекарственные средства могут быть вредны, если их неправильно использовать, или из-за ошибок в производстве лекарств. Современные лекарственные средства (после терапевтической революции) с учетом их сложности предъявляют исключительно высокие требования к производству. Это требует большего умения и контроля, осуществления процесса производства после тщательной и продуманной подготовки. До начала химиотерапевтической революции производство большинства лекарств было мелкомасштабным, изготавливалось фармацевтами одноразово для конкретного пациента, или производились в «надомном» масштабе. И лишь ограниченное число пациентов могло пострадать вследствие каких-то ошибок. Вместе с взрывным характером послевоенного развития промышленности размеры серий производимых лекарств стали огромными. Число пострадавших пациентов могло приобрести неизмеримо большие масштабы.
США
В 1937 году в США компания, производившая и распределявшая «Эликсир сульфаниламид», в качестве растворителя использовала диэтиленгликоль, основной компонент антифриза. Многие помнят свои болезненные ощущения, которые они испытали, обнаружив, как от антифриза с автомобиля полосами сползает краска. Не нужно большого усилия, чтобы представить, какой эффект произведет это на внутреннюю слизистую оболочку желудочно – кишечного тракта. Этот «эликсир» стал причиной смерти 107 человек. Возникшая по этому поводу тревога привела к созданию Акта американского агентства FDA 1938 года. Слова «Правила производства (Good Manufacturing Practice)» впервые появились в официальном издании 1962 года в дополнении к этому Акту. Первая, в основном схематичная, версия, известная как «US 21 CFR The Current Good Manufacturing Practice Regulations» (Текущие инструкции по применению Правил производства) или «The cGMP», была опубликована 14 февраля 1963 года. Это был краткий и очень обобщенный документ объемом не более двух страниц. То, что можно назвать «полной версией» Инструкции US cGMP, как нам известно теперь, было выпущено в качестве проектного предложения в 1973 году и окончательно опубликовано в 1976 году. С различными, часто небольшими, исправлениями и поправками, Инструкция по существу осталась такой же с тех пор. (Мимоходом, можно было заметить, что довольно упрощенная и элементарная природа оригинальных Инструкций может частично объяснить безнадежную скудость стандартов GMP, отмеченную британскими Инспекторами на многих американских предприятиях, когда они начали посещать их в середине 1970-ых. Поразительно, что это было тогда, когда некоторые известные (бесчестные?) расследователи FDA с важным видом фланировали по Европе, наподобие варвара-завоевателя Аттилы в образе Мэри Поппинс). Стоит отметить, что первой официальной публикацией, которая определенно касается GMP, хотя там не используется этот термин, является канадская Правительственная Публикация 1957: «Производство, контроль и изготовление лекарственных средств».
Великобритания/Европа
На этой стороне Атлантики события разворачивались с различной скоростью и различной силой. К сожалению, это часто приводило к трагедиям, пока в дело не вмешались правительства. Так произошло в начале 1960-х годов с талидомидом.
В Белой Книге Правительства Соединенного Королевства, опубликованной в 1967 году, говорилось:
«… 8 мая 1963 года нынешний министр здравоохранения во время дискуссии с оппозицией заявил: палата общин и общественность серьезно обеспокоены тем, что некоторые производители лекарств могут продавать любые препараты, не прошедшие адекватного контроля, и опасные для здоровья, не прибегая к помощи независимых экспертов для подтверждения их эффективности или безопасности».
Это было тем более верно, что любой где угодно и в любых условиях мог быть «производителем лекарств» безо всякого одобрения или лицензирования.
Однако, как утверждается в Белой Книге, в то время был очень ограниченный набор препаратов, которые подвергались даже ограниченному контролю. Вообще эти утверждения были верны для значительного большинства лекарственных продуктов, поступавших тогда на рынок.
Первоначальная реакция в Соединенном Королевстве на такое совершенно неудовлетворительное положение дел была в 1963 году, когда по добровольному соглашению между правительством и промышленностью была создана система оценки качества всех новых лекарств независимым правительственным органом, состоящим из назначенных экспертов. Это был Комитет по безопасности лекарственных средств или Комитет Данлопа (названный по имени его председателя сэра Дерека Данлопа). Эта система действовала удовлетворительно в течение многих лет, хотя необходимо отметить, что схема применялась только для оценки безопасности и эффективности НОВЫХ субстанций лекарственных средств и их различных дозированных форм.
Как бы то ни было, правительство и заинтересованная общественность с возрастающим вниманием стали замечать, что эти действия приобретают законную силу и, вдобавок, увеличивается диапазон контролируемых лекарственных средств. В конечном счете, появился ЛЕКАРСТВЕННЫЙ АКТ 1968 года. Этот Акт ввел (среди многих других положений) систему лицензирования, которая касалась как «старых», так и новых лекарственных средств, а также лицензирование и инспекцию производственных предприятий. Это документы – Лицензия на Производство (в европейской транскрипции – «Manufacturing Authorisation» – «Разрешение на производство») и Лицензия на реализацию – («Разрешение на продажу» – «Marketing Authorisations»).
1971
Я присоединился к Лекарственной Инспекции Соединенного Королевства 1 сентября 1971 года (случайно «Первый День Назначения» стал днем для проверки выполнения условия лицензирования закона о Лекарствах). Я был одним из первых призванных «рядовых пехотинцев». Глава Инспекции и два Главных Инспектора уже были назначены в 1970 году. Последние совместно разработали довольно краткое руководство GMP. При этом они прибегали к консультациям Британской Ассоциации Фармацевтической Промышленности (Association of the British Pharmaceutical Industry – ABPI), Ассоциации Собственников Великобритании (the Proprietary Association of Great Britain – PAGB), Фармацевтического Общества Великобритании (Pharmaceutical Society of Great Britain – PSGTB, ныне RPharmSGB) и Королевского Института Химии (the Royal Institute of Chemistry – RIC, ныне RSC). Это первое издание было опубликовано в конце 1971 года. Во введении к нему было написано, что «Эти Правила не носят обязательного характера (has no statutory force…)», и « допустимо применение других руководящих указаний» (other methods can be acceptable).
Долгое время я считал, что Правила GMP 1971 года опирались на американскую Инструкцию c GMP. Однако, готовя этот доклад, я установил, что, как мы видели выше, эта американская Инструкция в зените своей славы явилась не ранее 1976 года. Все это позволяет признать, что американский документ 1971 года представляет собой просто набросок, эскиз, двухстраничного американского документа 1963 года, который так и не нашел практического применения. Недавно я натолкнулся на одну старую корреспонденцию, которая, кажется, наводит на мысль, что первый проект 1971 года является плодом собственного творчества упомянутых выше трех «членов – основателей» Лекарственной Инспекции Соединенного Королевства.
Благодаря этому, «Руководство Соединенного Королевства» 1971 года получило наименование «Оранжевого Руководства» и привлекло внимание общественности при расследовании причин смерти пациентов госпиталя Девонпорта, получивших внутривенные инъекции контаминированного раствора.
Вкратце можно сказать: Нет никакого сомнения в том, что некая форма объективной инспекции и оценки производителей фармацевтической продукции была очень очень необходима. С некоторыми шокирующими и одновременно забавными случаями я столкнулся в те давние времена. Время и место позволяют мне привести примеры, касающиеся посещения двух предприятий в начале 1970 годов:
1. Это было предприятие по выпуску таблеток, располагавшееся в глубине Восточной Англии. Предприятие примыкало к небольшому фруктовому саду. В нижней части сада протекала река. Было ясно, что зимой сад находился возле русла реки. Следы высокого положения воды были видны как на внутренней, так и внешней стороне стен производственного здания, а также в виде увядших листьев на пыльном полу, покрытом высохшей грязью. Возможно, самым ясным свидетельством низкого качества производства была его примитивная документация. Рукописные, плохо различимые, документы на серию, обновлявшиеся каждый раз, помещались в коричневый конверт размером А 4. Это не были производственные инструкции, просто перечень ингредиентов и их количество. Были записаны только номера серий активных ингредиентов, которые не удостоверялись подписями/инициалами, а отмечались просто галочками. Конверт использовался в качестве контейнера для резервной пробы в виде пяти или шести рассыпавшихся пыльных таблеток.
2. Это было предприятие по производству очень большой гаммы препаратов дженериков в форме таблеток где-то в одном из районов Лондона. Документация была едва ли в лучшем состоянии. И было такое впечатление, что испытание каждой серии – это настоящая импровизация. Толщина слоя пыли, найденной на выступах и полках, после отбора пробы и анализа, и содержащей широкий диапазон активных веществ, составляла 2 см. Один из многих странных методов заключался в окрашивании двух различных видов таблеток разного размера одним цветом в одной и той же емкости. Таблетки затем (предположительно) вручную сортировали просеиванием через крупные сита.
Это лишь два примера. Можно привести множество других примеров. Это были, конечно, моменты черного юмора, и трудно удержаться от рассказа о производителе, который говорил, что его таблетировочный участок нуждается в модернизации. Поэтому он постелил на пол ковер.
Оранжевое Руководство, 2-е издание, 1977 год.
В 1975 году было решено, что настало время для анализа и возможного пересмотра. Проект был подготовлен всеми членами Инспекции и редактором Джорджем Сайксом (George Sykes). Предварительный черновой проект был направлен в промышленность, когда Джордж внезапно, к большому сожалению, скончался, и мне было предложено принять на себя обязанности редактора. Я был рад представившейся возможностью, но был огорчен способом, которым она мне представилась, поскольку я считал, и до сих пор считаю Джорджа Сайкса одним из самых прекрасных людей, которых я имел честь знать.
Первая реакция на новый предварительный проект для промышленности, которая была представлена Британской Ассоциацией Фармацевтической Промышленности ABPI, состояла из возражений. Они возражали, возмущаясь некоторыми из положений, особенно пунктом «альтернативные методы». Результатом довольно бурного заседания с участием ABPI явилось соглашение о том, что мы должны вернуться в исходное состояние и, используя проект как основу для дискуссий, я встречался бы регулярно с небольшой подгруппой Подкомиссии по GMP ABPI, сформированной с этой целью. Таким образом, после широких и ответственных консультаций появилось на свет 2-е издание Оранжевого Руководства, 1977 года. Оно было вдвое больше, чем предыдущее издание (51 страницы против 23), и мне хотелось бы думать, что структура его стала более логичной, и оно стало более точным и определенным, без ограничивающих положений и излишней безаппеляционности. В разделе Стерильная продукция была общая ссылка на асептические и чистые помещения, а также на Британский Стандарт 5295, за исключением таблицы классификации чистых помещений.
Кстати, следует отметить, что начальная гневная реакция ABPI почти полностью была вызвана типографскими ошибками и пропусками в первом проекте. Это была эпоха до появления персональных компьютеров и текстовых процессоров, и обеспечение машинописной техникой Лекарственной Инспекции было до смешного неадекватным.
3-е Издание 1983 года
Вскоре после публикации издания 1977 года я был назначен редактором будущего издания. Поэтому я начал с того, что стал собирать соответствующие комментарии, статьи, обзоры и руководства по всему миру. Мне удалось собрать довольно приличное количество информации, и, вдобавок, много идей, когда в конце 1981 года было решено, что мы будем планировать подготовку 3-его Издания.
Эта работа готовилась при тесном взаимодействии тогдашних членов Инспекции, сопровождаемом соответствующей консультацией ABPI. После этого были проведены дальнейшие дополнительные обширные консультации, количество которых можно видеть на более чем двух страницах перечня благодарностей, выраженных в опубликованном Руководстве, которое окончательно появилось в 1983 году. Объем снова увеличился вдвое. Теперь оно состояло из 110 страниц. Однако я вспоминаю, что тогда подумал: «Это то, что нам надо. Со временем некоторые пункты потребуют изменений, но, несомненно, не понадобится делать этот документ длиннее или подробнее».
Много одобрительных отзывов было получено со всего мира (и ни одного недоброжелательного), однако, что примечательно, не от FDA США.
GMP в ЕВРОПЕ
К середине 1970-х годов многие европейские страны имели некоторые формы законодательного лекарственного регулирования. Еще в 1981 году, когда я готовил подробное сравнение различных Правил или Руководств GMP (включая ВОЗ и США), я обнаружил, что опубликованы только четыре европейские национальные Правила GMP – Дания, Франция, Италия и Британия. Из них только два из них представляли собой настоящие Правила, а именно Франции и Британии.
В конце 1980 года рабочая группа Европейского Фармацевтического Комитета приступила к изучению возможности создания Правил EC GMP.
Вооружившись только что упомянутыми документами, эта группа приступила к подготовке проекта Правил GMP, предназначенного для консультаций. 7 лет спустя, в 1987 году, этот проект был отправлен в печать. Финальная версия окончательно была опубликована в 1989 году, спустя девять лет (!) после того, как группа приступила к работе.
Достаточно бросить взгляд на два документа, чтобы понять, эти «новые» правила GMP EC весьма основательно опираются на Правила Соединенного Королевства 1983 года. В самом деле, фактически это копия, с частым включением некоторого довольно странного «Евро-английского языка» (Euro-English). Я сразу сказал, чтобы облегчить дискуссию, отвечая на запросы членов рабочей группы ЕС, которым не нравились звуки английского языка, что Правила Соединенного Королевства 1983 года были переведены на французский язык, на котором была выполнена окончательная версия. Затем Правила снова были переведены на английский язык бельгийцем, чьим родным языком является французский. Я не уверен, что это правильно, но результат, конечно, выглядит именно так!
Возможно, первым признаком качества опубликованного документа из-за недостатка внимания при его подготовке находится примечание на странице 22. Там читаем:
Согласно Директиве 75/319/ЕЕС и Постановлению (Дело 247/81) Суда Европейского Сообщества продукты, прошедшие контроль Уполномоченного лица Европейского Экономического Сообщества, не должны подвергаться повторному контролю или ревизии любым другим государством-членом Сообщества.
Очевидно, это абсурд. Никто или никакой орган не может препятствовать какому-либо покупателю любых товаров где-либо проверять, исследовать, испытывать или «контролировать» свою покупку. Чтобы это произошло, нужно серьезно нарушить права человека. Однако, это не все. Люди, которые составили это положение, продемонстрировали свою глупость, поскольку любой, кто даст себе труд организовать поиск этой ссылки и найдет ее, он убедится, что она не имеет никакого отношения к проблеме.
Первое издание Правил EC GMP не имело ничего, что носило название «Приложение» («Annex»). Вместо этого было то, что называлось «Дополнительные Руководящие Указания» раздела «Производство Стерильных лекарственных средств». В 1962 году Правила EC GMP были снова отпечатаны с небольшими текстуальными поправками и Приложениями, включая пресловутое Приложение 1.
С этого времени появилось еще несколько новых изданий. Приложение 1 стало объектом беспрерывных изменений, ни одно из которых не делало его яснее, а число приложений при этом возрастало. Последнее время, как я видел, число их достигло 20, и с Приложением 20 мы теперь имеем Приложение, которое в свою очередь имеет свое приложение.
В 1993 году Соединенное Королевство опубликовало «Правила и Нормы для фармацевтических производителей», которое перепечатало без изменений текст ЕС, с дополнительным материалом. В 1997 году этот документ превратился в «Правила и Нормы для фармацевтических производителей и дистрибьюторов», принятые в ЕС как «Руководство по оптовой дистрибьюторской практике». Последующие издания были опубликованы в 2002 и 2007 годах, сохранившие исправления и добавления Руководства ЕС, и ставшие более пухлыми (и более пространными).
Возможно, самым значительным из всех приложений является Приложение 18 (теперь включенное в часть 2), в котором изложены требования GMP к производству активных фармацевтических субстанций (АФС – APIs). Это – уже кое-что, что давно ожидалось, но здесь мы имеем другой пример того, где авторы, кажется, не учитывают последствия, или недостаточно продумывают вопросы. Производители фармацевтической продукции требуют гарантий, что их АФС будет соответствовать GMP, но КАК??
Не сделав большой ошибки, с определенной степенью уверенности можно утверждать, что требование о том, что производство АФС должно соответствовать GMP, давно ожидалось. Это нелогичное до абсурда и противоречащее принципам обеспечения качества, введение лицензирования и инспекции производства дозированных форм, без предъявления таких же требований к производству субстанции…, произвело желаемый эффект.
На самом деле, в первый период применения Лекарственного Акта Соединенного Королевства было некоторое сомнение в том, применять ли требования Правил GMP к производству АФС. Я могу, конечно, об этом вспомнить, когда в начале 70-ых, наведывался на химические заводы М & B Dagenham и Monsanto в Руабоне на основании «неформального учебного посещения».
Я помню, что в это время один очень крупный поставщик высококачественных химических веществ, опасаясь стать объектом внимания инспекции, на обложке своего обширного каталога поспешил написать крупным шрифтом: «Материалы, включенные в настоящий каталог, не предназначены для использования в производстве лекарственных средств».
Тем не менее, в конечном счете, можно заключить, что лицензирование и инспекция за редким исключением при производстве АФС не использовались.
Современное состояние
Итак, что касается сегодняшнего состояния, то как обстоят дела? Правила GMP EC продолжают регулярно подвергаться ревизии, перепечатываются и увеличиваются в объеме, а британское издание Правил GMP ЕС становится все толще и дороже. Все неточности, двусмысленности и совершенно плохой английский язык остаются. Вот несколько примеров из многих (Номера параграфов приведены по последнему изданию):
3.7 Расположение помещений по возможности должно соответствовать… логической последовательности производства…(to allow the production to take a place in a logical order…)
Почему допускается такой небольшой компромисс «по возможности»? Изготовитель, располагающий помещениями в абсолютно хаотическом порядке мог бы сказать: «Но мы именно так и собираемся делать». «The» перед словом «производство» – выразительный индикатор, примеры использования которого бесчисленны. В отличие от английского языка во многих европейских языках существительные требуют артикля (эквивалент «a» или «the») для обозначения рода, падежа, и т.д. (сравни» le «или» la», или «die», или «das’» и так далее). То, что неидиоматический определенный артикль был вставлен здесь, – явный признак слабости в переводе с неанглийского проекта.
4.13 Спецификации на готовую продукцию должны включать:…
а) …
b) Состав или ссылка на.
Ссылка на что?
5.60 … готовая продукция должна храниться в условиях, установленных производителем.
Воображаемый сценарий: Инспектор – «Ваша чувствительная к теплу, свету и влажности хранится снаружи, не защищенная от солнца, тепла и дождя». Производитель – « Но это соответствует требованиям, так как условия хранения устанавливаем мы».
6.11 Проба должна отбираться в соответствии с…(The sample taking should be done in accordance with…)
Вот как это должен написать на родном языке англоязычный читатель: «Пробы должны отбираться в соответствии с…» («Samples should be taken in accordance with…») Обратите внимание также на навязчивое, излишнее «the».
Это не просто тривиальные тонкости лингвистического стиля, и можно привести множество подобных примеров. Несомненно, вопросы, касающиеся здоровья и безопасности пациентов, должны формулироваться точно, выразительно и правильно.
Я должен предположить, что это именно британские представители в рабочих группах, допустившие эти промахи. Означает это, что они плохо образованы или безразличны, или у них нехватает характера, чтобы настоять на том, что требования должны быть выражены ясным, точным, недвусмысленным, хорошим английским языком?
Некоторое количество совсем свежих примеров можно обнаружить в самой последней версии вечно пересматриваемого и вообще ужасного Приложения 1. Время и место позволяют ограничиться лишь парой цитат:
112. Выделение фильтрами волокон должно быть минимальным.
Это утверждение напоминает мнение живущего в пещере троглодита, который вспоминает дни асбестоволокнистых фильтров. НЕТ! НЕТ! НЕТ! – «Фильтры не должны терять волокна».
126. …где выпуск по параметрам разрешен, особое внимание должно быть уделено валидации и мониторингу всего процесса производства.
НО – это должно быть так в ЛЮБОЙ форме стерильного производства, и конечно это фундаментально и подразумевается всегда при параметрическом понятии выпуска.
В целом, однако, это Приложение 1 крайне невнятное. Это – также шедевр раболепия, малодушной уклончивости, которые не говорят в его пользу. Документ пестрит выражениями типа «может» или «может быть», «подходящее» и «соответствующее», и даже одним «могло бы». Это – также признак стремления авторов «равняться на Джонса». Но, в самом деле, имеет ли это отношение к достижению основной цели, вот в чем вопрос (В этом контексте на «Джонса», читается FDA/ISO).
Это трудно расценить иначе, как только иное выражение именно поверхностной природы большой части современного общества, когда внешний вид более важен, чем суть, навязчивые пунктики имеют приоритет перед основными принципами, а « образ» ценится более высоко, чем подлинная реальность.
Важным свидетельством этого является то, что я буду называть «Движением качества» или «Профессией качества», что также иллюстрируется словами и действиями Института Обеспечения Качества или Группой Фармацевтического Качества. В промышленности эти понятия применяются по отношению к должностным лицам (в порядке возрастания статуса), называемым как «Специалист по качеству», «Профессионал по качеству», «Руководитель по качеству», «Менеджер по качеству», «Директор по качеству», и «Вице-президент по качеству». В этой иерархии возвышается над всеми другими ее членами внушающий священное благоговение так называемый «Гуру качества». Три наиболее часто цитируемые «гуру» – это Уолтер Деминг2, Джозеф Юран3 и Филипп Кросби4.
Эти авторы суммировали свои подходы в «14 пунктах Деминга», «10 ступенях повышения качества Юрана» и «14 шагах Кросби».
Самая известная особенность этих «пунктов» и «шагов» – содержащиеся в них банальные мелочи, то, что, кажется, характерно почти для всех, если не для всех авторов общих теоретических понятий о «качестве». См, например, Оклэнд5, где эти «пункты/шаги» детализированы.
Из этого сорта концепций всплыли стандарты серии ИСО 9000 « Системы менеджмента качества», которые родились в умах тех, кто должен лучше знать проблему. Странное дело, мы, в фармацевтической промышленности, несмотря на наши Правила GMP и наш тщательный регулирующий контроль должны стремиться к достижению небывалых высот и славы Системы Обеспечения Качества ИСО (the ultimate heights and glory of ISO Quality Certification).
Это полнейший вздор. Как проницательно заметил после детального сравнительного исследования Аутерхофф:
Сравнение … показывает, что всесторонние установленные законом условия…, регулирующие фармацевтическую промышленность,…не только включают серию стандартов ИСО 9000…, но они идут даже дальше.
И-
Стандарты серии ИСО 9000 включают лишь основные требования.… Однако одних только основных требований недостаточно для многих отраслей промышленности, среди которых фармацевтическая индустрия.
И-
…требования к качеству стандартов серии ИСО 9000не содержат ничего нового для нашей промышленности; скорее они отражают повседневную практику.
Anisfeld7, немногие больше чем он во всем мире могли принять участие в проведении инспекций GMP, отмечает:
Чем более навязываются эти стандарты ИСО, тем скорее я ожидаю меньшего знания GMP и решений, соответствующих требованиям GMP.
Из более свежих причуд, моды или фантазий авторов – «управление риском». Это, конечно, «новая валидация». Я выражал свой взгляд на абсурдно чрезмерный культ понятия «валидация» в предыдущих публикациях (например, Шарп8,9,10), поэтому здесь нет нужды детально касаться этого вопроса.
Позвольте мне еще раз подчеркнуть, что я, разумеется, не против того, чтобы гарантировать, что используемые процессы дают желаемые результаты. Я также не против надлежащей оценки риска. Именно весь этот жаргон, вся избыточная «жужжащая» терминология, которая окружает эти понятия, против которых я возражаю.
Теперь у нас появилось новое Приложение 20 (у которого в свою очередь есть свое приложение) Управление Риском Качества. Это самодельная копия Руководства ICH (Q9). Поясняющее примечание Европейских разработчиков нового Приложения 20 гласит:
Это новое приложение (т.е. Приложение 20) не преследует цели создания какого-либо нового регулирующего механизма, скорее предлагает методы расчета… управления риском…
И это действительно – то, чем оно является – простое пособие по терминологии. Но для чего это нужно, если оно не предлагает «регулирующего механизма»? Безотносительно от цели этого приложения, нетрудно вообразить себе чрезмерно фанатичных инспекторов, которые даже теперь смакуют мысль о вознаграждении за выявленные» критические недостатки» у изготовителей при использовании HACCP, в то время как FEMA ( Федеральное агентство по чрезвычайным ситуациям) имело подходящий расчетный «инструмент», или для того, чтобы неправильно посадить их дерево ошибок.
Нет ничего ошибочного в оценке риска. В повседневной жизни мы все время занимаемся подобными оценками, однако остается весьма сомнительное впечатление о способе, которым чрезвычайно простое понятие было раздуто всеми этими различными «методами» (HACCP, HAZOP, FEMA, FMECA, FTA, PHA HOWZAT и т.д.), всеми нацеленными на выполнение той же самой задачи.
Любой задающийся вопросом, кто – главные бенефициарии всего этого, должен попробовать войти в «Risk Management» в Google. Там он найдет сотни рекламных предложений по учебным курсам, семинарам и учебникам.
«Статистика»
Следующий материал касается требований GMP в отношении «статистических методов отбора проб». И европейские и американские (FDA) Правила требуют отбирать «репрезентативное» и/или «статистически обоснованное» количество проб. Например:
GMP EC (Annex 8, para.4) (Приложение 8 параграф 4)
Число репрезентативных проб должно быть определено статистически и указано в плане отбора проб.(Это указано в ссылке «Исходное сырье» [Starting Materials]). Подобное утверждение содержится в «Упаковочные материалы» (Packaging Materials).
US c GMPs 211.84
Репрезентативные пробы из каждой отгружаемой партии каждой серии должны быть отобраны для испытания и исследования. Число контейнеров, которые будут выбраны, и количество, которое должно быть взято на контроль …, должно быть основано на соответствующих статистических критериях, таких, как коэффициент вариации, доверительный уровень и степень требуемой точности…
Регулирующие органы часто полагают, что их работа заключается в том, чтобы сказать производителю «что» делать, но не «как» это сделать. Этот случай, однако, довольно сложный, поскольку здесь регулирующие органы бойко дарили промышленности проблему, которая, при текущем состоянии знаний, является трудноразрешимой. Множество публикаций имеется на тему статистических оценок при контроле производства в промышленности вообще, но это имеет мало отношения к фармацевтической промышленности. Различие кроется в том, что статистические методы контроля основаны на предположении, что допустим некий уровень дефектных изделий (Приемлемый Уровень Качества; the Acceptable Quality Level – AQL), и что также дефекты распределены равномерно в партии или серии продукции. Несмотря на то, что считается общепринятой невозможность все 100% времени производить 100% бездефектной продукции, трудно принять априори допустимый уровень дефектной лекарственной продукции. Конечно, получающим лекарства пациентам трудно принять это.
Для иллюстрации рассмотрим вопрос подробнее. Обычный допустимый уровень дефектности изделий в промышленности принят равным 0,1%. Это означает допустимость одного дефектного изделия на тысячу. Это будет означать свыше 100 000 контаминированных микроорганизмами растворов для внутривенных инъекций, назначаемых пациентам во всем мире в год, и более 400 000 неправильных назначений в год в Британии. (Кстати, это означает примерно две авиационные аварии в день в чикагском аэропорту и примерно 800 новорожденных младенцев, отосланных домой с нездоровой матерью ежегодно в Британии).
На основе этого вида вынужденного выбора количественных норм, теперь в значительной степени дискредитированных, были предложены квазинаучные» формулы. Древний старый фаворит, используемый для определения выборки мультиконтейнерных поставок исходных материалов, был:
где N – общее число контейнеров и n – число контейнеров, взятых на контроль. Это абсолютный нонсенс, не имеющий никакого статистического обоснования. И как же досадно было узнать, меньше года тому назад, что некоторые исследователи FDA все еще защищали его использование.
Всемирная Организация Здравоохранения несколько лет назад выпустила документ11 предлагающий еще три изменения к этой печальной теме:
Все эти формулы в равной степени бесполезны и не имеют рационального обоснования. Они, к слову, потенциально опасны, ибо могут породить в некоторых излишне умудренных умах ошибочное представление о том, что использование чего-то волшебно «математического» дает правильную информацию, а это в корне неверно. Например, рассмотрим поставку материала в 100 различных контейнерах. Применяя формулу (1), получим, что число отобранных для контроля контейнеров составляет 11. Такой контроль не дает абсолютно никакой информации о природе и качестве содержимого остальных 89 контейнеров.
(Для детального обсуждения проблем контроля фармацевтических материалов и препаратов см. работу Sharp12).
Заключение
Это лишь некоторые из вопросов, которые являются причиной для беспокойства о качестве действующей редакции GMP, которая представлена в официальных руководящих документах, правилах и инструкциях. Что касается будущего, трудно предсказать, каким может стать любое усовершенствование, если регулирующие органы (авторы нормативных документов), не смогут вернуться к убеждению, что основная цель здорового бизнеса – это безопасность, благополучие и защита пациента. К сожалению, кажется, что они все более и более, и даже навсегда, теряют из виду эту цель.
Несмотря на то, что я не имею абсолютно никакого желания каким-либо образом быть замеченным в подстрекательстве к анархии или сопротивлению власти, я должен все же заметить, что члены демократического общества имеют право спросить «почему?».
Предложения по новым Правилам GMP или внесению поправок в старые руководства должны обсуждаться в промышленности перед завершением работы над документами. Все, кто работает в промышленности, должны относиться к любым таким предложениям с особой осторожностью, и, по мере необходимости, представлять возражения (вежливо и обоснованно, конечно) авторам, если их требования представляются неоправданными. Фундаментальный вопрос, который всегда должен стоять при этом, заключается в следующем: «Как это будет служить достижению единственной главной цели» – безопасности, благополучию и защите пациента.
Ссылки
- Forthcoming legislation on the safety, quality and description of drugs and medicines, Cmnd 3395, 1967, London, Her Majesty’s Stationery Office.
- Deming W.E.(1982) Quality, Productivity and Competitive Position Cambridge MA, Center for Advanced Engineering Study
- Juran J.M. (1974) Quality Control Handbook 3rd Edn. New York, McGraw-Hill
- Crosby P.B. (1979) Quality is Free New York, New American Library
- Oakland J S Total Quality Management, 1989, Heinemann, Oxford
- Auterhoff G (1993) Quality Assurance in the Pharmaceutical Industry, Drugs made in Germany, 36, 1, 12-19
- Anisfeld M Personal communication 2008
- Sharp J (1986) Problems of Process Validation, Pharm. J 236 (11 Jan.) 43-45
- Sharp J (1995) Validation – How much is required? PDA J. Pharm Sci Technol 49 (3), 111-118
- Sharp J (2004 ) Validation – How valid? EJPPS 9(2) 37-48
- WHO (1997) Quality Assurance of Pharmaceuticals, a compendium of Guidelines and related materials, Vol. 1, Geneva
- Sharp J (2000) Quality in the Manufacture of Medicines and other Healthcare Products, London, Pharmaceutical Press