«Ассоциация  инженеров  по  контролю  микрозагрязнений»  (АСИНКОМ)
АСИНКОМ. Чистые помещения. Технология чистоты. Правила GMP. Основы GMP Чистые помещения Производство стерильных лекарственных средств Основы GMP
Выбор языка: EnglishRussian

Валидация: ее истоки и результаты
Федотов А. Е.,
докт. техн. наук, президент АСИНКОМ

Согласно Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» Правительством РФ должны быть утверждены «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств». Проект Постановления Правительства на эту тему подготовлен Минпромторгом РФ. Приложением к нему являются сами «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств», представляемые собой текст ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» с рядом изменений. Некоторые из них носят принципиальный характер и могут дезориентировать предприятия.

Это послужило причиной обращения президента АСИНКОМ, как руководителя подготовки указанного ГОСТа, в Правительство РФ (см. здесь).

Особенно важным является замена в проекте Постановления терминов ГОСТа «испытания» и «аттестация» на термин «валидация».

Ниже дается подробный анализ термина «валидация» и связанных с ним вопросов.

Что нового происходит в сфере «валидации» за рубежом?

Вообще, все новое и передовое в фармтехнологиях сначала появляется в США, а затем приходит в Европу. Разрыв может исчисляться несколькими годами, а может и десятилетиями. За рубежом термин «валидация» подвергается резкой критике давно. Но реакция промышленности и общества отстает от исключительно агрессивной активности «валидационных» фирм. Это они, эти фирмы в 80-е – 90-е годы довели «валидацию» до абсурда, призывая валидировать все.

В итоге процесс валидации оказался важнее цели – обеспечения качества лекарственных средств.

Трюк был разгадан не сразу. Предприятия, а в конечном счете потребители, оплачивали очень дорогие услуги валидаторов. Постепенно стало приходить понимание, что сама по себе валидация ничего улучшить не может, она лишь констатирует факт соответствия или не соответствия заданным требованиям. И более ничего. А проверка соответствия давно осуществлялась путем проведения испытаний (testing) или аттестации (qualification), именно аттестации, а не «квалификации» или «верификации».

Второй вопрос состоял в том, нужно ли валидировать все? Оказалось – нет. В результате в Европе появилось приложение 15 к правилам GMP EC, где говорится только о критических процессах.

Со временем достоянием общества стали размеры затрат на «валидацию». Они так велики, что могли присниться только в кошмарном сне.

Приемы зарабатывать на «валидации» многочисленны и разнообразны. Можно распечатку показаний термопар стерилизатора выполнять в строчку, разместив 50 строк на странице, а можно вертикально, помещая на странице всего один столбец. Этот прием позволяет в десятки раз искусственно увеличивать объем валидационной документации, превращая ее в профанацию.

Постепенно люди разобрались в сути дела и поняли, что «валидация» – это то же, что невидимое платье из детской сказки о голом короле, только очень дорогое.

В США нашлись уважающие себя специалисты, которые правильно расценили «валидацию» как глумление на профессионализмом. Вероятно, в среду предпринимателей тоже пришло понимание, что они тратят миллионы и миллиарды впустую. В результате в 2007 г. в США появился стандарт ASTM E2500.

Стандарт ASTM E2500

ASTM (American Society for Testing and Materials) – Американское общество по испытаниям и материалам. Это независимая организация профессионалов, которая более 100 лет разрабатывает стандарты по ключевым направлениям техники и технологии. Эти стандарты пользуются авторитетом и признаются официальными органами в качестве критериев оценки соответствия, том числе в производстве лекарственных средств.

В 2007 г. ею был принят стандарт ASTM E2500 «Standard Guide for Specification, Design and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment» – «Руководство по заданию требований, проектированию и подтверждению соответствия производственных систем и оборудования фармацевтических и биофармацевтических предприятий».

Причиной разработки стандарта стало неудовлетворительное положение дел с оценкой соответствия производств требованиям GMP, в том числе связанным с «валидацией», которая привела к подмене работы по обеспечению качества лекарственных средств процессом бесконечного бумаготворчества.

Цель стандарта состоит в упрощении процедуры «приемки, аттестации (валидации)» – «commissioning, qualification, and validation activities» путем замены ее на «более целенаправленный и добавляющий практическую ценность комплекс работ по аттестации и испытаниям» – «streamlined and practical valueadded set of verification and performance testing activities».

Разделены ответственность и работы, выполняемые инженерными службами (подрядчиками) и службой качества, функции которой становятся «менее формальными».

Суть стандарта состоит в следующем:

  • четко обозначен этап задания требований к производству;
  • указано, что качество продукции начинается с проекта производства и ему следует уделять первостепенное внимание;
  • указано, что качество продукции определяется оборудованием, конструкциями и качеством работы проектных и строительных организаций;
  • исключено слово «validation»;
  • отменена сложная процедура аттестации с этапами IQ, OQ, PQ;
  • вместо нее предложен единый подход к испытаниям (аттестации) производств, состав которых определяется характеристиками объекта;
  • введен термин «Subject Matter Expert» – «эксперт по предмету», который на основании результатов испытаний (аттестации) выносит решение о соответствии объекта заданным требованиям.

Изменен весь подход к оценке производства в целом на всех этапах его создания и функционирования. Акцентируется внимание на понимании работы систем, твердом знании технологических процессов и сокращении философствования. Исключены понятия «менеджмент качества», «система качества», вместо них акцент сделан на качестве продукции и безопасности пациентов.

Стандарт вводит давно известные в других отраслях промышленности методы в практику фармацевтического производства и продиктован здравым смыслом.

Стандарт поддержан FDA.

Руководство FDA

Недавно FDA было принято «Руководство для промышленности. Аттестация процессов: общие принципы и методы» – «Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices».

Русским аналогом английского слова «validation» является «аттестация». Мы много раз писали на эту тему, приводя свидетельства самих английских специалистов о том, что у них принято одно и то же обозначать разными словами и смысл слов «verification», «validation», «qualification» одинаков. Есть различные искусственные попытки придать этим словам разный смысл. Они привели к тому, что один и тот же термин в разных зарубежных стандартах и руководствах имеет разные определения. Все это превращает дело в химеру. Лица, не являющиеся носителями английского языка, не понимают этого и принимают кажущееся различие за чистую монету, внося в своих странах еще большую путаницу. Россия в этом не одинока.

Мы занимаем четкую позицию: при переводе нужно исходить из смысла термина, подбирая ему русский аналог.

Суть руководства FDA близка к стандарту ASTM E2500. Руководство FDA ориентирует на здравый подход к созданию и испытаниям (аттестации, проверке соответствия) производств, уходя от формализма и бумаготворчества.

Вся работа по созданию и эксплуатации производств разделяется на три этапа (Stages):

    Этап 1 – Разработка процесса производства лекарственных средств (Process Design);
    Этап 2 – Аттестация процесса (Process Qualification), которая разделяется на две стадии:
    • проектирование и строительство производства (Design of the Facility) и испытания (аттестация) технологических сред и оборудования до эксплуатации (Qualification of Utilities and Equipment),
    • испытания (аттестация) в эксплуатации (Performance Qualification).
    Этап 3 – Непрерывное подтверждение того, что производство в процессе эксплуатации соответствует заданным требованиям (Continued Process Qualification).

Все это вместе названо «Process Validation». По-русски это означает «подтверждение соответствия процесса». Слову «validation» придан совсем другой смысл, чем было ранее. Похоже, не знали, куда это слово деть, а лоббирование было настолько сильным, что от него не решились избавиться совсем, как это сделали в стандарте ASTM E2500.

В целом мы с удовлетворением читаем это руководство. Если очистить его от лишних слов, то получается простая и здравая схема, по которой мы работали в промышленности всегда, в том числе автор статьи после окончания института в 1972 г. Это состоит в следующем:

  • прежде, чем что-то делать, нужно понять, что именно и как нужно делать, т. е. разработать технологический процесс, проверить его экспериментально в лаборатории или на пилотной линии, оформить документально, утвердить и выдать проектной организации в качестве исходных данных для проектирования;
  • разработать проект и провести его экспертизу (аттестацию), уделяя особое внимание технологии, выбору оборудования, планировочным решениям, решениям по вентиляции и кондиционированию;
  • построить производство в соответствии с проектом, включая применение материалов и оборудования, предусмотренного проектом;
  • испытать системы и оборудование по программам и методикам испытаний;
  • принять производство в эксплуатацию;
  • в ходе эксплуатации контролировать соответствие производства заданным требованиям.

Очень хорошо, что ведущий в мире надзорный орган по производству лекарственных средств декларировал переход от блужданий в тумане «валидаций» к ясной и проверенной системе подготовки и сопровождения производства, давно применяемой в других отраслях промышленности.

Сколько стоит валидация?

Есть разные ответы на этот вопрос. В конце 90-х годов одна активно действовавшая чешская валидационная фирма называла цифру 18% от стоимости объекта. Данные доклада Петера К. Волтера (Peter K. Walter, Hyde Engineering+Consulting, Inc.) говорят о 26%, более скромные запросы ограничиваются 7-8%.

Исследования университета в Джорджтауне (Pharmaceutical Manufacturing Research Project Benchmarking Study, Georgetown University, October 2006) говорит: «Если FDA сможет изменить свою систему регулирования, то промышленность сможет сократить себистоимость на величину от 10 до 50%».

Много это или мало?

Годовой объем продаж на 14 основных фармрынках мира превышает 500 млрд. долл. Пусть 1% от этой суммы идет на валидацию (это ниже приведенных цифр при соответствующем пересчете). Тогда годовой объем «услуг» валидационных фирм составляет 5 млрд. долл. США. Если допустить, что активно работают 100 валидационных фирм, то средний объем услуг одной фирмы составит 50 млн. долл. США. Даже если на валидацию тратится не 1%, а 0,5 или 0,1% объема производства лекарственных средств, все равно прибыль от валидации колоссальна, учитывая, что капитальные вложения на нее невелики. Разбойники с большой дороги – малые дети по сравнению с дельцами от валидации.

Говорят, что один старый еврей очень удивлялся: зачем грабить банк, когда можно основать банк?

Действительно, зачем рисковать и прилагать усилия, когда умному человеку можно буквально ни на чем загребать миллионы, да еще поучая других?

Поняв эти цифры, становятся ясными мотивы жесткого сопротивления наведению порядка в терминологии по GMP там, на западе. Зная наши российские методы борьбы за источники дохода, можно только удивляться, как вообще существует оппозиция всем этим валидациям вместе взятым. А эта оппозиция не только существует, но и добивается результатов, о чем свидетельствуют стандарт ASTM E2500 и новое руководство FDA.

В России тоже появилось множество «валидационных фирм». Не худо бы опубликовать их реестр с указанием кадрового состава и послужного списка работников. Тогда все бы увидели, что подавляющее большинство – это оказавшиеся не у дел физикитеоретики, ничего не смыслящие в производстве и технологии, разного пошиба маркетологи, имиджмейкеры и просто недоучившиеся субъекты. При всем различии этой пестрой публики их объединяет крайняя самоуверенность, умение гладко говорить на любой предмет и полная некомпетентность, не говоря об отсутствии сколько-нибудь приемлемых моральных качеств.

Беда не в этих лицах. Пена всегда была и всегда будет. Беда в наивности наших производственников. Они готовы верить и платить деньги любому авантюристу, назвавшему себя «экспертом».

Приведу характерный пример. Одна особа из Санкт-Петербурга, называющая себя «международным экспертом по GMP», учила работников солидного предприятия, что следует проверять гладкость стен чистых помещений и делать это нужно с помощью инструментальных методов контроля. Это полная ерунда. Гладкость стен проверятся визуально. Стены вообще не относятся к критическим поверхностям и методы их обработки не подлежат аттестации. К сожалению, наши производственники очень часто доверчивы и воспринимают такие поучения всерьез.

Второй пример, но уже с конференции в Санкт-Петербурге. Бойкий молодой человек рекламировал оборудование для мытья стен и полов чистых помещений. При этом говорилось и о валидации и о классе чистоты В+ по GMP. На вопросы публики, что это за класс, он уверенно ссылался на ГОСТ Р 52249. Мне пришлось встать, сказать, что я руководитель подготовки этого ГОСТа и разъяснить всем недоразумение. Что же докладчик? Он, нисколько не смутившись, заявил, что только вчера узнал о существовании этой темы. Оборудование, которое он рекламировал, было абсолютно не пригодно для асептического производства и чистых помещений.

Основной дефект этих людей состоит в том, что они сами никогда не работали на производстве. Судить о производстве и учить других людей может только тот, кто имеет личный опыт работы, причем работы успешной. Судить о производстве с чужих слов и абстрактных воззрений нельзя.

Прошу меня извинить и понять правильно. Я вынужден написать, что на рынке появились деятели, выступающие от имени АСИНКОМ и называющие себя моими учениками. Кое-кого из них я видел мельком, о существовании других вообще не знал. Но эти новоявленные «дети лейтенанта Шмидта» находят заказчиков и процветают. Все эти лица прекрасно понимали, что они плуты.

Пора осваивать не только теорию и практику работы по GMP, пора научиться критически оценивать тех, кто говорит о GMP и то, о чем они говорят.

Кому еще выгодны «валидация» и прочее?

Путаница в терминологии, валидация, менеджмент качества и пр. нужны не только тем, кто на них зарабатывает. Они нужны недобросовестным лицам из числа руководителей служб качества отдельных предприятий, которые давно поняли, что вместо предметной работы по существу и реального обеспечения качества можно жонглировать наукообразными терминами и создавать горы бумаги, воспринимаемые надзорными органами. В стране есть предприятия, которые уже создали горы бумаги под видом GMP, в том числе по валидации. Для них наведение порядка в терминологии грозит опасностью пересмотра своей деятельности и необходимостью заняться обеспечением качества по существу, а не на бумаге. Они, похоже и являются основными апологетами термина «валидация».

Путаница нужна и кое-кому из надзорных органов, кто не в состоянии дать реальную оценку работе предприятий ввиду собственной некомпетентности. Гораздо легче оперировать общими туманными фразами, чем знать дело.

Кому все это не выгодно?

Вся эта мишура противоречит интересам главных действующих лиц – потребителей продукции. Она не выгодна добросовестным производителям и профессиональным организациям, входящим в инфраструктуру производства.

Подмена дела горами бумаг губит производство.

Ненужное бумаготворчество равносильно обрастанию корпуса корабля ракушками. Новый корабль движется уверенно, затем, по мере обрастания ракушками замедляет ход, а когда их масса превышает критический предел – может пойти на дно (рис. 1-3).


Рис. 1. Движение без помех

Рис. 2. Обрастаем ракушками

Рис. 3. Идем ко дну

В теории передачи данных есть такое понятие как соотношение сигнал/шум. Если величина шума приближается к величине сигнала, то сигнал становится неразличимым, т.е. шум подавляет его.

Нельзя допустить, чтобы смысл GMP утонул в словесной шелухе.

Что дальше?

Валидаторы без боя не уйдут. Пример – новое руководство FDA по валидации, в котором слову «валидация» отведено значительно меньше места, смысл его в корне изменен, но все-таки избавиться от него не удалось.

Наиболее дальновидные деятели поняли, что бесконечно «разводить» людей на ниве валидации не удастся. И они сменили вывеску. Теперь насаждаются методы «анализа рисков».

На поверку эти методы – не более чем процедура установления связи между следствием и его причиной, известная испокон веков. Предприятия сами, без консультантов могут и должны проводить эту работу. Очень мешает искусственное затуманивание псевдонаучными терминами и надуманными процедурами. Приложение 20 к правилам GMP EC написано консультантами от анализа рисков в своих интересах, а не в интересах дела. Оно подвергается резкой критике в печати. Это приложение – единственное из всего текста GMP, не являющееся обязательным в Европе.

Понимая, что и на анализе рисков бесконечно жить не удастся, дельцы изобретают новые приемы.

В феврале 2011 г. на конференции по GMP в г. Карлсруэ, Германия, (GMP LOUNGE) одной из консультационных фирм были озвучены новые направления развития. Среди них выделяется «knowledge management». По-русски это означает «организация обучения». Нового в ней нет ничего, но она актуальна. У нас найдутся лица, которые переведут на русский язык эти два слова как «менеджмент знаний», а то и «ноуледж менеджмент» и очередная кормушка типа валидации готова. На предприятиях найдутся люди, которые вместо собственной грамотной и содержательной работы по организации обучения (а это нелегко!) захотят пойти по пути создания очередных гор бумаг, оплачивая их за чужой счет.

Здравый человек может воспринять все это как черный юмор и не поверить, что действительность столь неприглядна.

Но это не юмор, это – правда.

Все эти искусственные приемы исходят не от предприятий и надзорных органов. Они подаются консультационными фирмами через международные комитеты и рабочие группы, незаметно, но исподволь. Промышленность начинает их осознавать слишком поздно, когда инициативы приобретают форму нормативных документов.

Это – болезнь общества и ее нужно лечить. Лечить, направляя своих представителей для участия в международных комитетах и рабочих группах (ICH и др.). Мы давно говорим об этом. Но дальше работы в техническом комитете по стандартизации ИСО/ТК 209 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды», участие в которой представителей России АСИНКОМ финансирует из собственных средств, дело не пошло.

Здесь нужна поддержка государства.

Россия,  127299,  Москва,  ул. Клары Цеткин,  4,  офис 219, «АСИНКОМ»
Тел:  (495)777-72-31, Тел/факс:  (495)787-03-12
WWW:  www.asincom-group.ru|www.asincom.info|E-mail:  mail@asincom.info
Ресурс: www.asincom-group.ru – только чистые помещения, правила и сертификат GMP, ICCCS. Разработка стандартов - направление деятельности АСИНКОМ: стандарты ИСО по чистым помещениям, стандарты по промышленной чистоте, стандарты технологии чистоты, стандарты по фильтрам очистки воздуха, стандарты по чистоте сжатого воздуха, стандарты по чистым помещениям и другие. Чистые производственные помещения в микроэлектронике и контролируемые среды. Производство и контроль качества лекарственных средств. Асинком ICCCS Чистые помещения Сертификат GMP GMP Эксплуатация чистых помещений Международная конференция Технология чистоты Чистые помещения в микроэлектронике Стандарты технологии чистоты Проектирование чистых помещений Правила производства лекарственных средств Чистые помещения и контролируемые среды Чистые помещения контроль Аттестация чистых помещений Чистые производственные помещения Стандарты ИСО по чистым помещениям Стандарты ИСО по чистым помещениям Стандарты по промышленной чистоте Стандарты по фильтрам очистки воздуха Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений Стандарты по чистоте сжатого воздуха Каталог