«Ассоциация  инженеров  по  контролю  микрозагрязнений»  (АСИНКОМ)
АСИНКОМ. Чистые помещения. Технология чистоты. Правила GMP. Основы GMP Чистые помещения Производство стерильных лекарственных средств Основы GMP
Выбор языка: EnglishRussian

Изменения в правилах GMP. Пересмотр ГОСТ Р 52249-2004
А. Е. Федотов,
д-р техн. наук, президент АСИНКОМ,
председатель технического комитета по стандартизации ТК 458
«Производство и контроль качества лекарственных средств»

Методика контроля целостности фильтров, приведенная в приложении В.6 к ГОСТ Р ИСО 14644-3, является наиболее трудным и спорным разделом стандарта.

Со времени утверждения ГОСТ Р 52249-2004 в правилах GMP произошли следующие изменения, в частности:

  • добавлены новые требования в основной текст, в частности, к анализу риска;
  • внесены изменения в приложение 1 «Производство стерильных лекарственных средств»;
  • введены два новых приложения:
  • приложение 19 «Контрольные и сохраняемые образцы»,
  • приложение 20 «Анализ риска для качества продукции».

Приложение 1

Изменения относятся, в основном, к:

  • чистым помещениям (классификация, методы контроля);
  • аттестации асептических процессов;
  • завершающим операциям по приготовлению асептической продукции.
Классификация чистых помещений (табл. 1, 2).

Таблица 1. Классификация чистых помещений и чистых зон по ГОСТ ИСО 14644-1.
Предельно допустимое число частиц в 1 м3 воздуха в зависимости от их размеров

* Синим цветом показаны требования GMP

Таблица 2. Классификация чистых помещений и чистых зон по правилам GMP EC 2003/2008 г. (ГОСТ Р 52249-2004). Предельно допустимое число частиц в 1 м3 воздуха в зависимости от их размеров

Для зон А требования по частицам ≥ 0,5 мкм (оснащенное и эксплуатируемое состояния) примерно соответствуют классу 5 ИСО, а по частицам ≥ 5,0 мкм – классу 3 ИСО (если экстраполировать табл. 1). То же относится и к зонам В (оснащенное состояние).

В правилах GMP EC 2008 г. классификация чистых помещений и чистых зон приведена в соответствие стандарту ИСО 14644-1 (ГОСТ ИСО 14644-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха»).

При этом устранено противоречие GMP 2003 г., когда для зон А в обоих состояниях (оснащенное и эксплуатируемое состояния) и зон В (оснащенное состояние) требования к предельно допустимой концентрации частиц с размерами ≥ 0,5 мкм и ≥ 5,0 мкм соответствовали разным классам чистоты по ИСО:

  • предел 3500 частиц/м3 по частицам ≥ 0,5 мкм соответствовал классу 5 ИСО,
  • предел 1 частица/м3 по частицам ≥ 5,0 мкм соответствовал классу 3 ИСО (если экстраполировать значение столбца ).

На это противоречие указывали многие специалисты.

Но так ли страшно это противоречие или правильно ли его разрешили?

Действительно, существование различных требований к предельно допустимой концентрации частиц с размерами ≥ 0,5 мкм и ≥ 5,0 мкм для одного и того помещения выглядело странно. Практика также подтверждала, что правильно построенное чистое помещение легко проходило аттестацию по частицам 0,5 мкм, но порой с большим трудом – по частицам 5,0 мкм.

Казалось бы, все просто. Нужно взять и привести требования GMP к таблице ИСО. Что и сделали достаточно быстро. Но остался без внимания вопрос: а к чему это приведет в плане чистоты и безопасности лекарственных средств и является ли таблица ИСО истиной в последней инстанции?

Практика говорит, что правильно построенные и правильно эксплуатируемые чистые помещения без проблем проходили аттестацию по 5,0 мкм.

Проблемы возникают при ошибках в проектах, плохой уборке и вообще неправильной эксплуатации чистых помещений. Это подтверждалось на практике много раз.

Есть и другая сторона вопроса. Прежнее требование «не более 1 частицы/м3 с размерами ≥ 5,0 мкм» основывалось на многолетнем опыте. Принималось, что 5,0 мкм – вероятный средний размер микроорганизмов, для защиты от которых и служат чистые зоны. Разработчики норм считали это требование достаточным.

Теперь эта норма увеличилась в 20 раз в худшую для безопасности сторону: допускается наличие 20 частиц с размерами ≥ 5,0 мкм в 1 м3 воздуха.

Что это дало?

  1. Формально привело правила GMP в соответствие со стандартом ИСО.
  2. Снизило требования к чистоте помещений и чистых зон в стерильном производстве.
  3. Облегчило аттестацию и сдачу плохо построенных и плохо эксплуатируемых чистых помещений.

Сторонники формального подхода, не видящие за голыми цифрами сути дела, добились своего. Это не дало ни копейки экономии, но резко опустило планку требований к чистоте.

Так стоила ли игра свеч? На наш взгляд, следовало поступить наоборот.

Требование «не более 1 частицы/м3 с размерами ≥ 5,0 мкм» было достигнуто на практике. Его и надо было сохранить. А вот требование к частицам 0,5 мкм – ужесточить, если уж так нужно провести унификацию.

Вопрос об унификации или степени унификации вообще спорен. Стандарт ИСО 14664-1 – не догма, и сам не во всем однозначен.

В этом стандарте дана формула определения концентрации частиц:

где Cn – максимально допустимая концентрация взвешенных в воздухе частиц (частиц/м3), равных или больших заданного порогового размера частиц. Cn округляется до целого числа, при этом используется не более трех значащих цифр;

N – классификационное число ИСО, которое не должно превышать значения 9. Промежуточные числа классификации ИСО могут быть определены с наименьшим допустимым приращением N, равным 0,1;

D – заданный пороговый размер частиц, мкм;

0,1 – константа, мкм.

На этой формуле основана табл. 1 и вся идеология классификации по ИСО 14644-1. Но эта формула далеко не всегда подтверждается практикой!

Наша лаборатория испытаний чистых помещений многократно сталкивалась с резкими несоответствием таблицы стандарта ИСО реальным результатам испытаний.

Вероятно, истина находится где-то посередине. Вносить радикальные изменения в правила GMP, беря за основу стандарт ИСО, наверное, было преждевременно.

Исходя из сказанного, можно ожидать дальнейших изменений в приложении 1. Мы, со своей стороны, примем участие в дискуссии и дадим свои предложения.

Тем не менее мы вынуждены внести изменения в ГОСТ Р 52249, но рекомендуем проектировщикам и пользователям не снижать требования к чистоте.

Класс 4,8 ИСО

В п. 5 новой редакции приложения 1 сказано: «Для зон А устанавливается класс чистоты воздуха 4,8 ИСО, определяемый требованием концентрации частиц с размерами ≥ 5,0 мкм».

Цифра 4,8 – это классификационное число N в приведенной выше формуле для значений концентрации частиц Cn = 20.

ГОСТ ИСО 14644-1 позволяет устанавливать дробные значения класса чистоты. Это положение имеет только иллюстративное значение, без практического смысла. Пользоваться нужно первичным критерием 20 частиц/м3.

Аттестация и текущий контроль

Новым и полезным изменением является четкое разделение требований к аттестации чистых помещений и текущему контролю.

Аттестация (испытания) чистых помещений проводятся при вводе в эксплуатацию, внесении изменений и периодически, например, один раз в год.

Текущий контроль выполняется для подтверждения неизменности соответствия чистых помещений заданным требованиям, может быть непрерывным или периодическим, но достаточно частым, например, один раз в несколько минут (табл. 3).

Таблица 3. Основные отличия GMP 2003 г. и GMP 2008 г. по аттестации и текущему контролю с указанием пунктов приложения 1

Объем проб. В GMP 2008 г. существенно упрощены требования к объему пробы. Теперь нужно отбирать 1 м3 воздуха только в зонах А и только при их аттестации. Это требование для текущего контроля, а также для зон В и С, отменено.

Порядок отбора проб. Правила GMP 2003 г. требовали проведения непрерывного контроля чистоты воздуха в зонах А и рекомендовали такой контроль для зон В.

В 2008 г. это требование отменено.

Сейчас следует предусматривать текущий контроль зон А, причем не оговаривается, каким этот контроль должен быть: непрерывным или периодическим. Это должен решать пользователь (проектировщик или поставщик по согласованию с пользователем) исходя из особенностей процесса и анализа риска.

В зонах В рекомендуется предусматривать такой контроль, но его периодичность может быть увеличена. Это дает больше свободы, но и накладывает ответственность за принимаемые решения.

Ниже, на стр. 9, дается характеристика различных вариантов систем текущего контроля чисто воздуха на примере сенсоров фирмы PMS (Particle Measuring Systems, США).

В новой редакции приложения 1 даются и другие требования к чистым помещениям. Их полный текст приведен ниже.

Другие изменения в правилах GMP

Правила GMP EC 2008 г. содержат также ряд изменений:

  • требования к анализу качества продукции с учетом анализа риска (основной текст, раздел 1);
  • введено приложение 19 «Контрольные и сохраняемые образцы»;
  • введено приложение 20 «Анализ риска для качества продукции»;
  • внесены изменения в приложении 13 «Производство лекарственных средств для клинических исследований»;
  • а также отдельные коррективы в тексте правил.

Новые и измененные разделы приложения 1
«Производство стерильных лекарственных средств» к GMP EC


Перевод с английского. А.Е. Федотов, президент АСИНКОМ, д-р техн. наук,
председатель технического комитета по стандартизации ТК 458 «Производство и контроль качества лекарственных средств»

Разделы Приложения 1 «Производство стерильных лекарственных средств», имеющие отношение к чистым помещениям.

1.  Производство стерильных препаратов должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.

2.  Подготовка первичной упаковки исходных материалов, приготовление продукта и наполнение должны выполняться в отдельных чистых зонах (помещениях). Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:

  • предусматривающие финишную стерилизацию (т. е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
  • проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.

3.  Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.

Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, их проект должен предусматривать достижение заданных классов чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

Оснащенное состояние – состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние – состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.

Оснащенное и эксплуатируемое состояния должны быть определены для каждого чистого помещения и комплекса чистых помещений.

Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:

А – локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии, где выполняется соединение частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используются однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36–0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддержание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (валидации). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;

В – зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;

С и D – чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Классификация чистых помещений и чистых зон

4.  Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1.

Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации (испытании) и порядок текущего контроля различны (см. таблицу).

Предельно допустимое число частиц в 1 м3 воздуха в зависимости от их размеров

5.  При аттестации зон А на класс чистоты объем отбираемой пробы воздуха должен быть не менее 1 м3 для каждой точки отбора проб.

Для зон А устанавливается класс чистоты воздуха 4,8 ИСО, определяемый требованием к концентрации частиц с размерами ≥ 5,0 мкм.

Для зон В в оснащенном состоянии устанавливается класс 5 ИСО для обоих значений пороговых размеров частиц.

Для зон С (оснащенное и эксплуатируемое состояние) устанавливаются классы чистоты 7 ИСО и 8 ИСО соответственно.

Для зон D (оснащенное состояние) устанавливается класс чистоты 8 ИСО.

ГОСТ ИСО 14644-1 устанавливает для целей классификации методику определения минимального числа точек отбора проб и объема пробы в зависимости от предельно допустимой концентрации частиц с наибольшим пороговым размером и методы оценки полученных данных.

6.  При аттестации чистых помещений на класс чистоты следует использовать переносные (передвижные) счетчики частиц с короткими пробоотборными трубками, поскольку в системах с удаленными точками отбора проб длина трубок велика и высока вероятность осаждения частиц с размерами ≥ 5,0 мкм на стенках трубок.

При счете частиц в однонаправленном потоке воздуха следует применять изокинетические пробоотборники.

7.  Аттестация в эксплуатируемом состоянии может проводиться в условиях действующего технологического процесса, имитации процесса или при наполнении средами, если требуются испытания для наихудшего случая. Указания по проведению испытаний для подтверждения непрерывного соответствия заданному классу чистоты даны в ГОСТ Р ИСО 14644-2.

Текущий контроль чистых помещений и чистых зон

8.  Следует проводить текущий контроль чистых помещений и чистых зон в период эксплуатации. Точки отбора проб для текущего контроля выбираются на основе анализа риска и результатов, полученных при аттестации или испытании чистых помещений и/или чистых зон.

9.  Контроль концентрации частиц в зонах А должен проводиться в течение всего времени выполнения критических процессов, включая операции сборки оборудования, за исключением случаев, когда загрязнения могут повредить счетчик частиц или представлять опасность (например, живые организмы и радиоактивные вещества). В этих случаях контроль при подготовке оборудования следует проводить до работы в опасных условиях. Контроль следует также проводить при имитации процесса. Периодичность контроля зон А и объем проб должны такими, чтобы охватить все вмешательства и любые нарушения в работе. При повышении пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги. Допускается, что не всегда можно регистрировать низкие уровни концентраций частиц с размерами ≥ 5,0 мкм вблизи точек наполнения в ходе процесса наполнения из-за образования частиц или капелек в ходе самого процесса.

10.  Рекомендуется предусматривать такой контроль и для зон В, но периодичность контроля может быть увеличена. Актуальность контроля концентрации частиц зависит от эффективности разделения смежных зон А и В. Периодичность контроля и объем проб зон В должны быть такими, чтобы обнаружить любые изменения в уровнях загрязнений и любые нарушения в работе. При превышении пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги.

11.  Система контроля аэрозольных частиц может иметь разные исполнения:

  • состоять из независимых счетчиков частиц;
  • образовывать сеть точек пробоотбора, которые последовательно подключаются к разветвителю, а через него к счетчику частиц;
  • являться комбинацией первых двух.

При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц, риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных фармацевтических препаратов. При использовании систем с удаленными точками отбора проб, следует учитывать длину и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц на их стенки.

12.  Если используется автоматизированная система для текущего контроля, то объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб. Объем проб при текущем контроле может отличаться от объема проб при аттестации чистых помещений и чистых зон.

13.  Текущий контроль концентрации частиц с размерами ≥ 5,0 мкм в зонах А и В имеет особое значение, поскольку он важен для раннего прогнозирования повреждений.

Счетчик частиц может давать ошибочные показания о наличии частиц ≥ 5,0 мкм из-за случайных факторов: электронных шумов, рассеянного света, ошибок совпадения и т. д. Однако, если счетчик повторно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность загрязнения, что требует расследования. Такие события могут являться ранним предупреждением об отказе системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил выполнения монтажа, пуско-наладочных работ или эксплуатации.

14.  Соответствие концентрации частиц в оснащенном состоянии заданным требованиям (см. таблицу) должно достигаться после короткого времени восстановления 15–20 мин (рекомендуемое значение) при отсутствии персонала после завершения работы.

15.  При текущем контроле зон C и D в эксплуатируемом состоянии следует руководствоваться методом анализа рисков. Устанавливание требований и пределы предупреждения и тревоги должны зависеть от особенностей операций, однако следует обеспечивать соответствие рекомендуемому значению времени восстановления.

Аттестация асептических процессов

Число первичных упаковок с питательной средой должно быть достаточным для получения достоверной оценки. Для малых серий число первичных упаковок с питательной средой должно быть, как минимум, равно размеру серии продукции. Испытания проводятся с целью проверки отсутствия роста микроорганизмов, при этом должны выполняться следующие условия:

  • при наполнении менее 5 000 единиц продукции не должно быть ни одной контаминированной единицы;
  • при наполнении от 5 000 до 10 000 единиц продукции:
    a) исследование причин и повторное наполнение с использованием питательной среды, если обнаружена одна контаминированная единица;
    b) исследование причин и повторная аттестация (валидация), если обнаружены две контаминированные единицы;
  • при наполнении более чем 10 000 единиц продукции:
    a) исследование причин, если обнаружена одна контаминированная единица;
    b) исследование причин и повторная аттестация (валидация), если обнаружены две контаминированные единицы.

70.  При любом числе первичных упаковок с питательной средой периодическое появление микробной контаминации может указывать на наличие небольших загрязнений, которые должны быть расследованы. При обнаружении значительной микробной контаминации следует рассмотреть их возможное влияние на стерильность стерильность серий, выпущенных после последних успешных испытаний с наполнением питательными средами.

Завершающие операции по приготовлению стерильной продукции

116.  Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания должны находиться в зоне А до полного укупоривания пробкой.

117.  Единицы продукции должны укупориваться аттестованным (валидированным) методом. При использовании запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100%-му контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции должен проводиться предназначенными для этого методами.

118.  Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим, обжим колпачка должен выполняться как можно раньше после укупоривания пробкой.

119.  Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество нежизнеспособных частиц, оборудование для обжима должно размещаться отдельно и быть снабжено системой вытяжки воздуха (местными отсосами).

120.  Установка и обжим колпачков может выполняться как часть асептического процесса с использованием стерильных колпачков или как чистый процесс вне асептической зоны. В последнем случае флаконы должны быть защищены зоной А до границы асептической зоны. Далее укупоренные пробкой флаконы должны быть защищены воздушной средой, соответствующей зоне А до обжима колпачка.

121.  Флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до обжима колпачка. Если при обжиме требуется вмешательство человека, необходимо предусмотреть меры, исключающие его прямой контакт с флаконами и сводящие к минимуму микробные загрязнения.

122.  Эффективным средством защиты могут быть барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима.

Это дополнение вносит ясность в требования к укупориванию флаконов и чистоте окружающей среды, в частности, после лиофильного высушивания.

Россия,  127299,  Москва,  ул. Клары Цеткин,  4,  офис 219, «АСИНКОМ»
Тел:  (495)777-72-31, Тел/факс:  (495)787-03-12
WWW:  www.asincom-group.ru|www.asincom.info|E-mail:  mail@asincom.info
Ресурс: www.asincom-group.ru – только чистые помещения, правила и сертификат GMP, ICCCS. Разработка стандартов - направление деятельности АСИНКОМ: стандарты ИСО по чистым помещениям, стандарты по промышленной чистоте, стандарты технологии чистоты, стандарты по фильтрам очистки воздуха, стандарты по чистоте сжатого воздуха, стандарты по чистым помещениям и другие. Чистые производственные помещения в микроэлектронике и контролируемые среды. Производство и контроль качества лекарственных средств. Асинком ICCCS Чистые помещения Сертификат GMP GMP Эксплуатация чистых помещений Международная конференция Технология чистоты Чистые помещения в микроэлектронике Стандарты технологии чистоты Проектирование чистых помещений Правила производства лекарственных средств Чистые помещения и контролируемые среды Чистые помещения контроль Аттестация чистых помещений Чистые производственные помещения Стандарты ИСО по чистым помещениям Стандарты ИСО по чистым помещениям Стандарты по промышленной чистоте Стандарты по фильтрам очистки воздуха Ассоциация инженеров по контролю микрозагрязнений Стандарты по чистоте сжатого воздуха Каталог